Abstract:

脑胶质瘤是成人最常见的原发性脑恶性肿瘤，通过现有治疗手段难以治愈。异柠檬 酸脱氢酶（IDH）突变型脑胶质瘤在分子水平方面表现出异质性，突变的IDH基因产物D-2-羟基戊二 酸（D-2-HG）促使DNA超甲基化和免疫干扰，进而促进肿瘤生长。近年来，IDH抑制剂如Ivosidenib 和 Vorasidenib 在临床前模型和早期临床试验中展现出能够降低D-2-HG 水平并诱导细胞分化的效果。 Ⅲ期INDIGO 试验显示，Vorasidenib 能够显著延长非增强2 级IDH突变脑胶质瘤患者无进展生存期，并 于2024 年获得FDA 批准。现详细介绍IDH抑制剂在脑胶质瘤治疗中的进展，其作为一种耐受性良好的 治疗方案，对特定患者群体有益，未来结合新药物和联合疗法的研究可能进一步拓展其治疗潜力。

Abstract:

目的 探讨酪氨酸激酶结合蛋白（TYROBP）基因在脑胶质瘤中的表达特征及其临床预后 意义，为开发基于TYROBP的靶向治疗策略提供理论依据。方法 基于中国脑胶质瘤基因组图谱计划 （CGGA）及癌症基因组图谱（TCGA）数据库开展多维度分析。首先，对CGGA 数据库中2 个独立队列（数 据集1包含325例样本，数据集2包含693例样本）和TCGA数据库中的1个队列（数据集3包含697例样本） 的转录组测序数据及相应临床资料进行回顾性研究，系统考察TYROBP基因表达与患者临床病理特征 的关系。同时，于2025年3—4月收集北京天坛医院神经外科经病理确诊的6例原发性胶质瘤手术标本， 通过免疫组化技术检测TYROBP蛋白在不同病理类型肿瘤组织中的表达分布。进一步研究纳入CGGA 数据库中286 例胶质瘤患者的全外显子测序数据（数据集4），依据TYROBP表达中位值（M=148.56）将病 例划分为TYROBP低表达组（表达量≤ 148.56，n=116）和TYROBP高表达组（表达量＞ 148.56，n=115），比 较两组间拷贝数变异特征及基因突变谱差异。生存分析采用Kaplan-Meier 法评估TYROBP 表达水平 与患者总生存期的关联，并通过单因素及多因素Cox比例风险模型验证其预后价值。在机制探索方面， 针对数据集1 实施功能富集分析，阐明与TYROBP 共表达基因参与的生物学过程；运用CIBERSORT 算法定量分析肿瘤微环境中22 种免疫细胞的浸润比例，探讨各免疫细胞亚群与TYROBP表达的相关 模式。结果 数据集1、2、3 中TYROBP基因表达水平随WHO 分级（2～4 级）的提升而增加，差异均有 统计学意义（F=38.379、14.681、76.724，均P ＜ 0.01）。异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型肿瘤的TYROBP 表 达水平明显高于IDH突变并伴1p/19q共缺失的病例［数据集1为（7.19±0.10） vs（ 5.55±0.11）（F=54.120， P＜0.01），数据集2为（7.54±0.11）vs（ 6.54±0.10）（F=25.151，P＜0.01），数据集3为（3.37±0.17） vs （3.07±0.17）（F=171.19，P ＜ 0.01）］。临床病理特征关联分析结果显示，原发肿瘤、低级别肿瘤以及IDH 突变伴1p/19q 共缺失病例的TYROBP表达较复发、高级别肿瘤及非IDH突变伴1p/19q共缺失病例低（均 P ＜ 0.01）。数据集1 的基因突变及拷贝数改变分析结果显示，TYROBP 高表达组的含HECT 和RLD 结 构域的E3 泛素连接酶1（HERC1）4%（5/115）和血小板反应蛋白1 型结构域含蛋白7B（THSD7B）4%（5/115） 突变率高于低表达组（均0%）（均χ2=4.117，均P＜ 0.05）。在数据集1、数据集2 和数据集3 中，TYROBP 高表达组比低表达组的总生存期（OS）短（均P＜ 0.05）。多因素Cox 回归分析显示，胶质母细胞瘤（GBM） （HR=2.218，95%CI：1.438～3.422，P＜ 0.001）、1p/19q 共缺失（HR=0.279，95%CI：0.163～0.481，P＜ 0.01） 及TYROBP高表达（HR=1.582，95%CI：1.155～2.168，P＜ 0.01）均为影响胶质瘤患者预后的独立危险因 素。功能富集分析表明，TYROBP可能通过调控白细胞介导的免疫应答和免疫调节过程参与肿瘤微环 境重塑。相关性分析显示，该基因与M2 型巨噬细胞浸润程度呈正相关（r=0.42，P＜ 0.001），与初始CD4+ T细胞浸润程度呈负相关（r=-0.45，P＜ 0.001）。此外，TYROBP表达与白细胞介导免疫中的多种关键基 因密切相关，其中C1QA（r=0.924）、C1QC（r=0.904）与其显著正相关，与PIK3CB（r=-0.407）、PIK3R1（r=-0.405） 呈显著负相关（均P＜ 0.05）。结论 TYROBP的表达模式具有显著的肿瘤类型特异性，其表达水平不仅 与患者预后密切相关，还在肿瘤免疫微环境调控中发挥重要作用。这些发现为开发基于TYROBP的靶 向治疗策略提供了理论依据。

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目的 探究ATP 酶Na+/K+转运亚基α2（ATP1A2）基因在脑胶质瘤中的表达特征、临床关 联及其潜在的生物学功能，深入剖析该基因在脑胶质瘤病理进展中的生物学作用。方法 回顾性分 析中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）（n=325）和癌症基因组图谱（TCGA）（n=675）脑胶质瘤队列的 mRNA 测序数据，评估ATP1A2 的表达水平。依据X-tile 及R 语言survminer 包中的surv_cutpoint 函数选 取与生存关联最显著的截断值（CGGA：6.446 1，TCGA： 12.660 23），其中以ATP1A2 表达量大于最显著 截断值的为ATP1A2 高表达组，小于最显著截断值的为ATP1A2 低表达组。采用Kaplan-Meier 曲线、Logrank 检验和Cox 比例风险模型评估ATP1A2 表达与患者总生存期的关系。通过基因本体（GO）功能注释 和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析探索与ATP1A2 共表达基因的功能。结果 CGGA 与TCGA 数据库中脑胶质瘤队列临床病理特征比较显示，2 个队列在主WHO 分级、异柠檬酸脱氢酶 （IDH）突变、1p/19q 共缺失方面比较，差异均有统计学意义（均P ＜ 0.05）；2 个队列的mRNA 测序数据显 示，ATP1A2表达量在WHO 2～4 级脑胶质瘤组织中差异有统计学意义（F=28.67、48.26，均P＜ 0.01），且 随肿瘤分级升高呈降低的趋势。进一步分析显示，在CGGA 和TCGA 数据库中，IDH突变型脑胶质瘤 的ATP1A2 表达均高于IDH野生型（均P＜ 0.01）；而在不同O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（MGMT）启 动子甲基化状态中，ATP1A2 表达差异均无统计学意义（均P ＞ 0.05）；CGGA 及GSE131928 单细胞数据 分析表明，ATP1A2 主要在肿瘤细胞中表达。ATP1A2 低表达患者的总生存期在CGGA 和TCGA 队列中 均显著缩短（CGGA：ATP1A2 高表达组6.411 年，ATP1A2 低表达组1.203 年，χ2=41.05，P ＜ 0.01；TCGA： ATP1A2高表达组4.233 年，ATP1A2低表达组1.467 年，χ2=28.81，P＜ 0.01）。单因素（HR=0.721，95%CI： 0.654～0.794）及多因素Cox（HR=0.793，95%CI：0.716～0.879）分析显示ATP1A2 表达是脑胶质瘤预后的 独立风险因子（均P＜ 0.01）；GO 富集分析显示，TCGA 和CGGA 数据库中与ATP1A2正相关的基因主要参 与酸性氨基酸转运、L-谷氨酸跨膜转运及氨基酸转运等生物学过程有关。KEGG 通路富集分析表明， CGGA 数据库中与ATP1A2 正相关的基因与γ-氨基丁酸能突触、神经活性配体信号传导相关。TCGA 数据库中与ATP1A2 正相关的基因与丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的代谢、近端小管对碳酸氢盐的重吸收 相关。结论 ATP1A2 是脑胶质瘤的一个独立预后生物标志物，其低表达提示患者预后不良，为脑胶质 瘤的预后评估提供了新的分子工具，其关联的生物学通路为未来开发针对肿瘤微环境中离子代谢和神 经递质稳态的新的治疗策略提供了潜在靶点。

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脑肿瘤的产生与发展受到多种因素的共同调节。近年来，人们逐渐发现作为免疫调节微 环境的颅骨骨髓对脑肿瘤有着关键的调控作用。颅骨骨髓直接参与肿瘤免疫逃逸进程，借助募集免疫 细胞，对肿瘤微环境进行调控、重塑，深刻影响着免疫治疗的效果。然而颅骨骨髓如何调节脑肿瘤免疫 微环境，其潜在的分子机制仍未完全阐明，深入探寻颅骨骨髓在脑肿瘤中的作用机制，可理解脑肿瘤免 疫微环境的动态变化情况，还可为开发更精准有效的免疫治疗策略提供新的理论依据。现针对颅骨骨 髓在脑肿瘤免疫微环境中的作用展开系统性综述，着重梳理其在肿瘤免疫逃逸、免疫微环境重塑以及 免疫治疗中的关键作用，并且结合最新的研究进展探讨其未来在临床转化方面的潜力。

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癫痫相关低级别发育性脑肿瘤（LEAT）是青少年局灶性癫痫的第二常见病因，这类肿瘤以 癫痫发作为主要症状，预后较好，常见类型包括节细胞胶质瘤（GG）、胚胎发育不良神经上皮肿瘤（DNT） 等。2021 年的《WHO 中枢神经系统肿瘤分类》第五版（CNS WHO 5th）引入了分子学分型，这有助于 LEAT的诊断和分类。LEAT的分子分型包括BRAF V600E突变为主、成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1） 突变为主和MYB改变为主的肿瘤。手术治疗是本病的主要治疗方式，多数患者术后癫痫症状缓解，但 对于持续癫痫发作的患者，建议长期使用抗癫痫药物。目前，关于LEAT的分子分型对治疗和预后的影 响尚需进一步研究。本文基于CNS WHO 5th 对LEAT进行综述，以期为LEAT的诊疗提供参考。

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下丘脑是人体重要的神经内分泌中枢，对自主神经系统和内分泌系统起着关键性的调控 作用。下丘脑区肿瘤手术至今仍是最具挑战性的神经外科手术之一，手术对下丘脑的损伤常引起垂体 功能减退、水电解质失衡、下丘脑性肥胖、体温调节障碍、睡眠节律异常和情绪紊乱等问题。自主神经 系统功能障碍在上述并发症的发病机制中起着重要的作用。心率变异性、尿儿茶酚胺代谢物、微神经 显像等是目前较为常用的自主神经活性检测方法。目前，有证据表明下丘脑损伤患者存在自主神经功 能紊乱，但对于紊乱的具体类型未达成共识。对自主神经活性的调控有望成为下丘脑损伤患者治疗的 新靶点，准确评估自主神经功能是下丘脑损伤患者治疗计划中的重要一步。

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目的 通过Meta 分析评估成人机械通气患者的谵妄发生率及相关危险因素，旨在为临 床早期预防谵妄的发生提供依据和参考。方法 检索The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中国知网、万方数据库、维普网以及中国生物医学文献数据库中有关机械通气患者谵妄发生 率及危险因素的横断面研究、队列研究和病例对照研究，检索时限为建库至2023 年8 月13 日，对纳入 文献进行评价后，使用Stata 17.0 软件对发生率和危险因素进行Meta 分析。结果 共纳入25 篇文献， 包括5 936 例机械通气患者。机械通气患者谵妄发生率为0.42（95%CI：0.34～0.50）。Meta 分析显示， 谵妄发生的危险因素有高龄（OR=1.15，95%CI：1.07～1.24）、高急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅱ （APACHE Ⅱ）评分（OR=1.40，95%CI：1.24～1.58）、长时间机械通气（OR=1.30，95%CI：1.16～1.45）、镇 静药的使用（OR=1.88，95%CI：1.07～3.29）、低氧血症（OR=4.09，95%CI：1.77～9.45）、ICU 停留时间延长 （OR=1.18，95%CI：1.04～1.35）、睡眠剥夺（OR=12.38，95%CI：4.61～33.22）、疼痛（OR=2.02，95%CI：1.85～2.21）、 身体约束（OR=2.79，95%CI：1.57～4.98）、饮酒史（OR=2.42，95%CI：1.45～4.05）和高血压病史（OR=1.78，95%CI： 1.44～2.20）。结论 机械通气患者谵妄发生率较高，其中高龄、高APACHE Ⅱ评分、长时间机械通气、 镇静药的使用、低氧血症、ICU 停留时间延长、睡眠剥夺、疼痛、身体约束、饮酒史和高血压病史为机械 通气患者发生谵妄的危险因素，应根据患者病情及相关危险因素早期预防、识别、并采取有效防治措施， 以减少机械通气患者谵妄的发生。

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目的 研究孤独症谱系障碍（ASD）患儿多动行为与患儿父母自尊对患儿父母抑郁的交互 影响，及其亚组差异性，为ASD 患儿父母制定针对性的心理干预策略提供理论支持。方法 连续纳入 2023 年11 月—2025 年2 月在芜湖市第四人民医院门诊就诊的所有符合纳入和排除标准ASD 患儿的父 母；同期采用便利抽样法，分次纳入芜湖市孤独症康复机构收集在芜湖市第四人民医院确诊或者有三 甲精神专科医院诊断证明且自愿参与的ASD患儿父母共273 名作为研究对象。采用一般情况调查表、 抑郁自评量表（SDS）、Rosenberg 自尊量表（RSES）、注意力缺陷多动障碍评定量表-父母版（SNAP- Ⅳ）分 别收集人口学资料、患儿多动行为、患儿父母抑郁症状和自尊水平。采用SPSS 26.0 进行χ2 检验，用分 层二元Logistic 回归分析ASD 患儿多动行为与父母自尊对父母抑郁症状的独立作用、交互作用及亚组差 异。结果 273 名ASD 患儿父母中，伴有抑郁症状167 名（61.2%，167/273）。单因素分析结果显示，不同 父母自尊水平、填表人、家庭月收入、患儿学校类型、文化程度及患儿是否伴有多动行为的ASD 患儿父 母抑郁症状检出率比较，差异均有统计学意义（均P＜ 0.05）。回归分析结果显示，患儿多动行为与父母 低自尊两者均增加父母抑郁风险，患儿母亲抑郁风险是父亲的2.288 倍（P＜ 0.01）。亚组中，男性患儿亚 组中多动行为显著增加父母抑郁风险4.831 倍（P＜ 0.01）。交互作用分析显示患儿多动行为与父母低自 尊对父母抑郁症状存在具有统计学意义的正向相加交互作用，超额相对危险度（RERI）、归因比（AP）、协 同指数（S）分别为6.751（95%CI：0.365～27.922）、0.561（95%CI：0.041～0.830）、2.578（95%CI：1.039～7.763）。 结论 ASD患儿母亲抑郁明显，男性患儿多动行为更加影响父母抑郁，患儿多动行为与父母自尊对患儿 父母抑郁相加交互作用显著。

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目的 研究以快速眼动（REM）期为主的阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的实验室检查、梗死 部位、呼吸事件、睡眠质量、神经功能与急性脑梗死临床预后之间的关系。方法 本研究为回顾性队列 研究。选择2023 年9 月—2024 年9 月在扬州大学附属医院神经内科被诊断为急性脑梗死且接受多导 睡眠监测（PSG）的270 例患者为研究对象。收集患者一般资料、血常规、磁共振成像（MRI）、Epworth 嗜 睡量表（ESS）、匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、Barthel 指数（BI） 评定量表、改良Rankin 量表（mRs）、PSG 所得的客观睡眠资料以及随访所得的预后指标，应用线性回归 分析快速眼动期呼吸暂停低通气指数（REM-AHI）与临床资料的关系，应用二元Logistic 回归分析急性 脑梗死患者发生REM-OSA 的影响因素。结果 在整个急性脑梗死队列中共有270 例患者接受了整夜 的PSG，共229 例（84.8%）急性脑梗死患者被诊断为OSA，其中REM-OSA 组37 例（16.2%）、NREM-OSA 组 192 例（83.8%）。结果显示，REM-OSA 组的白细胞和中性粒细胞计数高于NREM-OSA 组，差异有统计学 意义（均P ＜ 0.05）；REM-OSA组患者急性脑梗死部位在基底节的占比高于NREM-OSA组，差异有统计 学意义（P＜ 0.05）；REM-OSA 组ESS 评分低于NREM-OSA 组，PSQI 的入睡时间、睡眠效率维度得分高于 NREM-OSA 组，差异有统计学意义（均P ＜ 0.05）。REM-OSA组的N2 期持续时间、NREM 期睡眠呼吸暂 停次数、NREM-AHI、AHI、氧饱和度下降指数（ODI）、觉醒指数、呼吸事件相关觉醒指数低于NREM-OSA 组；REM-OSA 组REM-AHI 高于NREM-OSA 组，差异有统计学意义（均P＜ 0.05）。二元Logistic 回归分析 中，mRS评分是急性脑梗死发生REM-OSA 的影响因素（P＜ 0.05）。线性回归分析结果显示，体重指数和 白细胞计数是急性脑梗死患者REM-AHI 的影响因素（均P ＜ 0.05）。结论 与NREM-OSA 比较，急性脑 梗死合并REM-OSA患者炎症指标更高、梗死更易累及基底节部位、REM 期呼吸事件更突出、睡眠质量 及神经功能预后更差。